¿Qué sabemos sobre ACE2, la misteriosa enzima detrás de Covid-19?

Los investigadores que investigan la relación entre ACE2 y Covid-19 todavía están buscando modelos claros y predecibles.

En los caóticos primeros meses de la pandemia Covid-19, ya estaba claro que la propagación del nuevo coronavirus por todo el mundo no afectaba a todos por igual. Los datos clínicos más antiguos de China han demostrado que a algunas personas les ha ido peor que a otras, especialmente a los hombres, los ancianos y los fumadores. Ha llevado a algunos científicos a preguntarse: ¿qué sucede si el mayor riesgo de infección grave y muerte, compartido por estas personas, se reduce a diferencias en una sola proteína?

Jason Sheltzer, biólogo molecular del Laboratorio Cold Spring Harbor, comenzó a hablar de esta posibilidad con su socio, Joan Smith, ingeniero de software de Google, en los primeros días de su cierre en Nueva York. «Pensamos que tal vez la explicación más simple podría ser si todos estos factores afectan la expresión de ACE2», dice Sheltzer.

La ACE2, que es la enzima convertidora de angiotensina 2, es una proteína que se encuentra en la superficie de muchos tipos de células del cuerpo humano, incluidos el corazón, los intestinos, los pulmones y el interior de la nariz. Es un diente clave en una vía bioquímica que regula la presión arterial, la cicatrización de heridas y la inflamación. Los aminoácidos ACE2 forman un bolsillo ranurado, lo que le permite atrapar y descomponer una proteína destructiva llamada angiotensina II, que aumenta la presión arterial y daña los tejidos. Pero la angiotensina II no es lo único que cabe en su bolsillo ACE2. También lo es la punta de la proteína en forma de maza que se proyecta desde Sars-CoV-2, el coronavirus que causa el Covid-19. Como una llave que gira en un pestillo, el virus ingresa a la célula a través de ACE2, luego secuestra las máquinas de producción de proteínas de la célula para hacer copias por sí mismo. Comienza una infección.

En los primeros días de la pandemia, el pensamiento era algo como esto: cuanto más ACE2 tenga una persona, más fácil será que el coronavirus invada y avance a través de sus tejidos, provocando formas más graves de la enfermedad. Cuantas más vías haya dentro de las células de una persona, mayor será el riesgo de la persona. Ésta es la hipótesis que Sheltzer y Smith estaban interesados ​​en investigar. No estaban solos. A medida que el virus se extendió más allá de China, surgieron otros grupos de alto riesgo: personas con enfermedades cardíacas, presión arterial alta, diabetes y obesidad. Muchas personas de estos grupos toman medicamentos que se sabe que estimulan la expresión de ACE2. Y nuevamente, los científicos se preguntaron, ¿podría ser esa proteína?

Pero a medida que los investigadores comenzaron a investigar la relación entre ACE2 y esta nueva enfermedad peligrosa, los datos se negaron a alinearse con patrones claros y predecibles. «Lo que sabemos ahora es que no existe una explicación simplista y reduccionista que pueda unificar todos los datos clínicos que se han recuperado hasta ahora», dice Sheltzer. En cambio, surgió una imagen más complicada. Pero es uno que todavía tiene a ACE2 en el centro de la acción.

Sheltzer y Smith, confinados en su casa, no pudieron realizar ningún experimento para descartar su hipótesis original. En cambio, analizaron conjuntos de datos existentes de estudios tanto en animales como en humanos, que midieron el nivel de expresión génica en diferentes tejidos. En innumerables ocasiones, han descubierto que las mujeres y los hombres producen cantidades similares de ACE2 dentro de las células pulmonares. Tampoco pudieron encontrar diferencias entre adultos jóvenes y mayores. El envejecimiento no ha cambiado ACE2 de una forma u otra. Pero fumar era otra historia.

Cuando observaron la expresión de genes en los pulmones de los fumadores frente a los de los no fumadores, vieron un gran aumento en la ECA2 de un cierto tipo de célula: células caliciformes secretoras. La función de estas membranas mucosas es cubrir el interior de las vías respiratorias, protegiéndolas de cualquier irritante que pueda estar respirando (como alquitrán, nicotina o cualquiera de los otros 250 químicos dañinos en el humo del cigarrillo). Cuantas más personas fumen, más se multiplican las células del cáliz en un esfuerzo por atrapar estos químicos antes de que puedan dañar el tejido circundante. Aquellos que se expandieron al ejército de células caliciformes impulsaron un aumento en ACE2, como lo describieron Sheltzer y los coautores en un estudio publicado en Developmental Cell a mediados de mayo.

«Nuestro análisis sugiere una explicación parcial del vínculo entre el tabaquismo y el coronavirus», dice Sheltzer. Otro estudio, realizado en la Universidad de Columbia Británica, publicado dos días antes, también encontró que las células de los fumadores y aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC, producían más ACE2.

Para comprender verdaderamente si esta conexión es causal, se necesitarán más tiempo y experimentos de laboratorio. El equipo de Scheltzer recién está comenzando con ellos: cultivando células pulmonares en vasos, bañando algunas de ellas con humo de cigarrillo en una habitación cerrada y luego agregando Sars-CoV-2 vivo para ver si las células expuestas al humo producen más ACE2 y tienen más probabilidades de infectarse que las células libres de humo.

Debido a que Sars-CoV-2 ataca principalmente a los pulmones, los médicos y científicos esperaban que las personas con asma estuvieran entre las más vulnerables al Covid-19. Pero los datos de China y Nueva York indican que los pacientes con asma constituyen solo una fracción muy pequeña de las personas hospitalizadas con Covid-19. «Nadie sabe realmente por qué es esto», dice Michael Peters, neumólogo de UC San Francisco. Durante los últimos siete años, él y sus colegas de otros seis centros de investigación clínica han estudiado un grupo de 400 pacientes con asma, tratando de comprender los mecanismos biológicos detrás de cómo se desarrolla y progresa la enfermedad en diferentes personas.

En un estudio publicado en abril en la revista American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, los investigadores analizaron la cantidad de ACE2 que producían sus pacientes en las células inmunitarias del pulmón. Aunque no notaron demasiadas diferencias entre los pacientes con asma y las personas sanas, encontraron que los pacientes con asma que usaban inhaladores de esteroides tenían significativamente menos ACE2. En general, los esteroides reducen la inflamación y, al principio, los médicos chinos los usaban para tratar casos graves de Covid-19. «Nuestros datos sugieren que los corticosteroides inhalados pueden ser una de las razones por las que el asma no se ha convertido en un factor de riesgo importante para Covid-19», dice Peters. «Pero aún no está claro si eso es lo único que está sucediendo».

En otras palabras, los pacientes con asma pueden ser biológicamente más vulnerables, pero en la práctica pueden estar protegidos por tratamientos con esteroides que reducen la producción de ACE2. Y los inhaladores no son los únicos fármacos que pueden alterar la expresión de ACE2. En los primeros días del brote, algunos investigadores notaron que muchos pacientes con Covid-19 tenían presión arterial alta y, para reducirla, estaban tomando dos clases de medicamentos que se sabe que aumentan los niveles de ACE2. Esta idea llevó a los médicos de todo el mundo en marzo a advertir a millones de personas que toman estos medicamentos (bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)) de un posible aumento del riesgo de contraer Covid-19.

Esta hipótesis se ha derrumbado desde entonces. Se ha descubierto que varios estudios epidemiológicos a gran escala en pacientes con Covid-19 que toman estos medicamentos son inofensivos. Al menos una docena de compañías y asociaciones médicas, incluido el Colegio Estadounidense de Médicos y la Asociación Estadounidense del Corazón, han emitido declaraciones diciendo que las personas que toman medicamentos antihipertensivos deberían continuar haciéndolo. «El temor era que de la misma manera que las personas se automedicaban con cosas como hidroxicloroquina, comenzaran a automedicarse, lo que podría ser igualmente desastroso», dice Paul Insel, farmacólogo molecular de la UC. San Diego, que co- fue autor de una revisión futura de los riesgos de IECA y ARA II para pacientes con Covid-19.

Dice que sería un error que las personas intentaran reducir sus niveles de ACE2. Sin ella, la hormona angiotensina II se acumula, lo que no solo eleva la presión arterial, sino que también puede desencadenar peligrosas tormentas de moléculas inflamatorias y causar daño tisular. Y probablemente sería inútil, porque el coronavirus no necesita tantas puertas moleculares; Los científicos estiman que solo se necesitan unos pocos miles de partículas Sars-CoV-2 para establecer una infección.

De hecho, científicos como Insel están comenzando a sospechar que algunos de los síntomas más graves de Covid-19 pueden deberse a no tener suficiente ACE2. Cuando el virus se une al receptor, lo obstruye y no puede realizar su trabajo normal. Además, la célula responde a este ataque enviando una enzima diferente para cortar cualquier receptor ACE2 restante en su superficie. Esto deja a esos tejidos sin forma de detener la inflamación descontrolada, lo que lleva a una mayor muerte celular.

«Esta es una espada de doble filo», dijo Gavin Oudit, cardiólogo y director de la Clínica de Función Cardíaca de la Universidad de Alberta, que está estudiando la vía de señalización ACE2. «ACE2 es una molécula muy protectora. Esto es lo que hace que este nuevo coronavirus sea tan mortal, porque ha evolucionado para unirse a esta molécula que se necesita para tener corazón, pulmones y otros órganos funcionales. Lo que hace este virus es deshacerse de ACE2 donde lo necesite. «

Lo importante, explica Insel, es encontrar el equilibrio adecuado. «Es una especie de relación yin-yang», dice. “¿Hay un lugar dulce? Eso es lo que estamos esperando «.

Por lo tanto, los investigadores ahora han comenzado ensayos clínicos para probar si los medicamentos ampliamente recetados para la presión arterial, que neutralizan la angiotensina II o detienen por completo su producción, podrían controlar y tratar la enfermedad causada por Sars-CoV-2. El colega de Insel, Rohit Loomba, está inscribiendo pacientes en un ensayo de este tipo en UCSD. Actualmente, se están probando muchos otros medicamentos para eliminar la replicación viral, como el remdesivir y el favipiravir. Otras estrategias implican bloquear el virus para que no se adhiera a ACE2 en primer lugar, ya sea con anticuerpos de supervivientes, anticuerpos artificiales o una vacuna. Los medicamentos para la presión arterial no atacarían el virus en absoluto. Más bien, intentarían corregir un desequilibrio molecular agravado por la infección viral.

«Estamos hablando de comprender cómo evoluciona la enfermedad. ¿Cómo progresa en tejidos y células? Pregunta Insel. «Si pudiéramos detener esto, entonces podríamos detener estas infecciones más graves».

Pasarán meses antes de que estos ensayos clínicos funcionen. Por lo tanto, aunque el papel de la ECA2 en la aparición de una infección puede estar claro, todavía hay mucho que aprender sobre cómo la molécula influye en el curso de la enfermedad que sigue. Sin embargo, el hecho de que los científicos ya sepan esto es notable, dice Peters, el neumólogo de UCSF. «No entendemos realmente cómo la expresión de los receptores virales influye en la susceptibilidad a la mayoría de las enfermedades», dice. La tecnología necesaria, como poder mirar dentro de una sola célula y ver qué proteínas produce en comparación con sus vecinas, solo ha evolucionado en los últimos años. «Estamos al borde del éxito», dice. «Apuesto a que llegaremos allí para esta enfermedad, probablemente, en la próxima década».

Esta historia se publicó originalmente en DyN Noticias US

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