El secreto para curar el cáncer puede estar en tratamientos que «sobrecargan» el sistema inmunológico.

La investigación inicial se dirige a las células cancerosas, reprogramando nuestras defensas

En septiembre de 2012, la esposa de Adrian Webb notó que un lunar en su espalda había cambiado de color. Era un melanoma y se había extendido a los ganglios linfáticos. A pesar de varias cirugías y un curso intensivo de radioterapia, el cáncer continuó propagándose a los pulmones, los intestinos, el hígado y la columna. «Me dieron 12 meses de vida», dice el hombre de 51 años.

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Con pocas otras opciones de tratamiento disponibles, el oncólogo de Webb sugirió que podría inscribirse en ensayos clínicos para dos tipos de inmunoterapia, un campo emergente que se enfoca en manipular el propio sistema inmunológico del cuerpo para que pueda reconocer y destruir mejor las células cancerosas. Con los ciclos de estos tratamientos experimentales, sus tumores se redujeron progresivamente hasta julio de 2016, cuando el oncólogo le dijo que no tenía cáncer. Hablando por teléfono desde su casa en West Midlands dos meses después, dice: «Estoy en un lugar muy feliz».

Los espectaculares resultados observados en pacientes como Webb han abierto un campo de investigación sobre el cáncer que, en general, no ha tenido éxito durante décadas. La inmunoterapia es un término que abarca una serie de tratamientos diseñados para reprogramar elementos de la respuesta inmune del paciente para que puedan atacar de manera más efectiva las células cancerosas o virus como el VIH, del mismo modo que atacan a otros patógenos.

«Trate de despertar el sistema inmunológico y dígale: ‘El cáncer está creciendo en el sistema, hay que buscarlo y destruirlo'», explica el oncólogo Michael Postow, médico asistente del Servicio de Oncología del Melanoma y Sarcoma del Memorial Sloan. Kettering Cancer. Center en Nueva York.

La idea de que el sistema inmunológico puede reconocer el cáncer existe desde hace más de un siglo, explica Peter Johnson, médico jefe de Cancer Research UK. En la década de 1890, un médico estadounidense llamado William Coley inyectó deliberadamente bacterias a pacientes con cáncer para activar su sistema inmunológico para combatir sus tumores. Fue una técnica tosca, pero estableció la idea de que, con un poco de manipulación, el sistema inmunológico podría detectar y destruir células anormales.

Sin embargo, como Johnson y sus colegas descubrieron un siglo después, el sistema inmunológico es difícil de manipular. Probaron muchos enfoques, inyectando a los pacientes «todo tipo de moléculas». Con la excepción del uso de anticuerpos para atacar el linfoma, han tenido un éxito limitado.

«El sistema inmunológico es muy complejo y deliberadamente muy equilibrado: cualquier alteración que provoque a menudo está equilibrada», dice Johnson.

El cáncer también tiene varias estrategias para evitar la detección al inhibir el sistema inmunológico. Las inmunoterapias están tratando de corregir esto tirando de una serie de palancas. «Podemos mejorar la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y destruir el cáncer, o podemos bloquear la capacidad del cáncer para inhibir el sistema inmunológico», dice Wendell Lim, profesor de farmacología celular y molecular en la Universidad de California en San Francisco.

Las dos formas más exitosas que se han encontrado para tirar de las palancas del sistema inmunológico hasta ahora son los inhibidores de puntos de control y las células T diseñadas. Los inhibidores de puntos de control son medicamentos que se dirigen a las propias células inmunitarias del cuerpo, en lugar de a las células cancerosas, para suprimir la respuesta inmunitaria del cuerpo. El líder es ipilimumab1, uno de los dos medicamentos de Webb. Este medicamento despertó por primera vez el interés de la comunidad oncológica cuando proporcionó mejoras dramáticas en algunos pacientes con melanoma durante los ensayos clínicos en los últimos días.

Funciona al dirigirse a un «interruptor» molecular que se encuentra en la superficie de las células cancerosas. El interruptor, una proteína llamada CTLA-4, suprime la respuesta inmunitaria del cuerpo. Al bloquear el efecto de CTLA-4 con ipilimumab, las células T pueden atacar el tumor. «Hemos visto resultados muy sorprendentes», dijo Johnson. «Durante mucho tiempo, la inmunología del cáncer se consideró interesante, pero inútil, por lo que esta investigación galvanizó el campo».

Aunque los inhibidores de los puntos de control han funcionado para algunos pacientes con melanoma y cáncer de pulmón, este enfoque no siempre da resultados positivos. «Los individuos tienen muchas variaciones», dice Lim. Algunos sistemas inmunológicos humanos tienen la capacidad intrínseca de reconocer ciertos tipos de cáncer sin reconocer otros. Es muy bueno liberar células T en el cuerpo, pero si el cáncer usa una estrategia de defensa inteligente, podría pasar directamente a través de él.

Las células T diseñadas ofrecen una posible solución. Las células T de un paciente se modifican genéticamente en el laboratorio para reconocer mejor células cancerosas específicas. Las nuevas células, conocidas como células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), se inyectan de nuevo en el paciente.

«Debido a que son las propias células del paciente, no habrá rechazo, pero les diste un impulso y creaste una súper célula T», dice Áine McCarthy, doctora investigadora especializada en cáncer de sangre que también trabaja como científica. A Cancer Research UK oficina de Informacion. En teoría, las células T diseñadas dan a los médicos un mejor control sobre el mecanismo de ataque que los inhibidores de los puntos de control. Sin embargo, son un producto más complejo y muy caro.

Una tercera opción que se está explorando es el desarrollo de un tipo de vacuna, que no se administra para prevenir una enfermedad, sino después de que un paciente ha sido diagnosticado con cáncer. Estas vacunas2 están hechas de piezas de material genético, ácido ribonucleico (ARN), extraídas de las propias células cancerosas del paciente, cultivadas en el laboratorio y luego inyectadas nuevamente en el paciente para entrenar al sistema inmunológico a reconocer la firma distintiva del cáncer.

Cualquier tratamiento que manipule el sistema inmunológico puede atacar algunos tejidos sanos y provocar efectos secundarios. «Es como tener una enfermedad autoinmune temporal», dice Postow. Estos efectos secundarios pueden incluir sarpullido y picazón, inflamación del revestimiento de los pulmones y los intestinos y, en algunos casos, ataques a la glándula tiroides y la glándula pituitaria.

Webb descubrió que a medida que ipilimumab reducía sus tumores, desarrollaba «dolores de cabeza incontrolables» detrás del ojo izquierdo. «Después de una resonancia magnética, encontraron que la glándula pituitaria estaba tratando de salir de mi cabeza», dice. Luego cambió a otro inhibidor del punto de control, pembrolizumab, pero tuvo que lidiar con la artritis reumatoide temporal.

La respuesta inflamatoria del cuerpo a las inmunoterapias puede ser fatal. La compañía farmacéutica con sede en Seattle Juno Therapeutics dejó de desarrollar un tratamiento de células T diseñado llamado JCAR015 después de que tres pacientes, todos menores de 25 años, murieran durante los ensayos clínicos.

Cuatro tratamientos de inmunoterapia

Inhibidores de puntos de control: Estos medicamentos se dirigen a los receptores de proteínas llamados puntos de control y evitan que el sistema inmunológico se acelere. Carecen de una focalización precisa, pero han tratado eficazmente ciertos tipos de cáncer.

citocinas: Una de las terapias inmunológicas más antiguas consiste en inyectar a los pacientes moléculas llamadas citocinas, pequeñas proteínas producidas por los glóbulos blancos. Estimulan los propios glóbulos blancos del paciente y su capacidad para eliminar el cáncer.

** Tratamiento de vacunas contra el cáncer **: Se administran una vez que el paciente ya está enfermo. El primero en ser aprobado fue para el cáncer de próstata metastásico con una sustancia llamada fusión de proteínas, que hace que las células cancerosas sean vulnerables.

** Células T diseñadas **: esto implica la extracción de sangre y células T y su modificación genética para atacar con precisión un cáncer en particular. Los primeros signos parecen prometedores para el tratamiento de cánceres de la sangre, como la leucemia de células B.

En su estado actual, la inmunoterapia sigue siendo una herramienta bastante contundente y los investigadores no comprenden completamente por qué algunos cánceres y personas responden, mientras que otros no. Parece que los cánceres con la mayoría de las mutaciones genéticas, como el melanoma, el cáncer de pulmón y de vejiga, son más susceptibles a la inmunoterapia.

Lograr un control preciso requiere pasar a un enfoque más personalizado, en consonancia con las tendencias oncológicas más amplias, y dirigirse a los muchos subtipos de cáncer, así como al tipo de tejido del paciente y a las células inmunitarias intrínsecas.

«Idealmente, secuenciaríamos todas las anomalías genómicas en un cáncer, descubriríamos qué señal de peligro para el sistema inmunológico y encontraríamos una vacuna para ellas», explica Johnson. «Combinaríamos la vacuna contra el cáncer individual con anticuerpos de puntos de control para activar una población de células T para atacar el cáncer a través de una señal específica. Y si el cáncer no muestra ninguna señal en sí mismo, encontraríamos una manera de enviar una señal a la célula cancerosa al sistema inmunológico. «

Con una base de datos suficientemente grande de genomas de cáncer, los investigadores pueden utilizar el aprendizaje automático para identificar firmas moleculares comunes de la enfermedad y diseñar tratamientos personalizados. Lim lanzó Cell Design Labs para hacer precisamente eso. «Piense en algoritmos de reconocimiento facial», dice. «Necesitamos desarrollar las mismas capacidades con estas células inmunes».

El objetivo final es que los médicos puedan secuenciar y analizar los tumores de sus pacientes, luego compararlos con una base de datos de firmas moleculares de cáncer para informar qué tipo de células T se necesitan y cómo se pueden introducir en el estante para hacerlas más letal para el cáncer.

«Lo que vemos son versiones de los cavernícolas o el modelo T de cómo se verían las inmunoterapias. Estamos en el principio ”, emociona Lim.

Para Webb y otros como él, la inmunoterapia ya es un salvavidas. «Tuve suerte», dice. «Sé que hay riesgos y todavía está en pañales, pero ¿los riesgos superan la calidad de vida después de eso? Creo que los hay».

1. Leach, D, Krummel, M y Allison, J. (1996). Mejora de la inmunidad antitumoral mediante el bloqueo de CTLA-4. Science, 1734-1736.
2. Guo, C; Manjili, MH; Subjeck, JR; Sarkar, D; Fisher, PB; Wang, XY. Vacunas terapéuticas para el cáncer: pasado, presente y futuro. Elsevier, 130, 191-249.
3. Lee, S y Margolin, K. (2011). Citocinas en inmunoterapia contra el cáncer. Racii (Basilea). 3 (4): 1734-1736.
4. Andrew, F; Carl, J; Bruce, L. (2016). Células T proyectadas: la promesa y los desafíos de la inmunoterapia contra el cáncer. (16): 566-581. La naturaleza.

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